Un enfoque de aprendizaje automático para comprender la respuesta metabolómica de niños con trastorno del espectro autista al tratamiento con cannabis medicinal

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13022 (2023) Citar este artículo

730 Accesos

25 altmétrico

Detalles de métricas

El trastorno del espectro autista (TEA) es una afección del desarrollo neurológico que afecta el comportamiento, la comunicación, la interacción social y las capacidades de aprendizaje. El tratamiento con cannabis medicinal (MC) puede reducir los síntomas clínicos en personas con TEA. Los biomarcadores que responden al cannabis son metabolitos que se encuentran en la saliva y que cambian en respuesta al tratamiento con MC. Anteriormente mostramos que los niveles de estos biomarcadores en niños con TEA tratados con éxito con MC cambian hacia los niveles fisiológicos detectados en niños con desarrollo típico (TD), y potencialmente podemos cuantificar el impacto. Aquí, probamos por primera vez las capacidades de las técnicas de aprendizaje automático aplicadas a nuestro conjunto de datos dinámico, de alta resolución y rico en funciones de biomarcadores sensibles al cannabis de un número limitado de niños con TEA antes y después del tratamiento con MC y un grupo de TD para identificar : (1) biomarcadores que distinguen los grupos de TEA y TD; (2) moléculas vegetales no cannabinoides con efectos sinérgicos; y (3) biomarcadores asociados con cannabinoides específicos. Encontramos: (1) la lisofosfatidiletanolamina puede distinguir entre los grupos ASD y TD; (2) los nuevos fitoquímicos contribuyen a los efectos terapéuticos del tratamiento con MC mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa; y (3) los biomarcadores sensibles al cannabis asociados al THC y al CBD son dos grupos distintos, mientras que el CBG está asociado con algunos biomarcadores de ambos grupos.

El trastorno del espectro autista (TEA) es un conjunto de condiciones heterogéneas del neurodesarrollo que afectan la interacción social y la comunicación con patrones de comportamiento estereotipados definidos1. Es una afección de por vida que comienza ya en el primer o segundo trimestre y que a menudo coexiste con discapacidades intelectuales, afecciones psiquiátricas, neuroinflamación y/o trastornos gastrointestinales2,3,4,5.

El diagnóstico y la evaluación de la eficacia del tratamiento son desafiantes debido a la heterogeneidad fenotípica clínica del TEA y actualmente dependen únicamente de la evaluación subjetiva realizada por pediatras, neurólogos o psicólogos del desarrollo. Como tal, las puntuaciones de las herramientas de encuestas observacionales no son comparables entre pacientes y no brindan información sobre la fisiopatología subyacente del TEA. Dado que la aparición del TEA se desencadena por factores genéticos y ambientales a través de una cascada de eventos bioquímicos que conducen a anomalías metabólicas pleiotrópicas con alta variabilidad entre los individuos, es un desafío identificar biomarcadores del TEA6. El hecho de que el riesgo de tener un segundo hijo con TEA sea 25 veces mayor en familias que ya tienen un hijo con TEA en comparación con familias con un niño con desarrollo típico (TD) sugiere fuertemente la participación de factores genéticos7. Sin embargo, los biomarcadores genéticos asociados específicamente con el TEA no se han identificado ni se han utilizado de forma rutinaria para la detección. En las últimas dos décadas se han identificado y caracterizado en el TEA niveles anormales de proteínas y metabolitos relacionados con el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción mitocondrial y la desregulación inmune8. No obstante, la alta variabilidad metabólica entre los individuos con TEA y la comorbilidad asociada con otros trastornos han limitado el desarrollo de biomarcadores proteómicos y metabólicos confiables para el diagnóstico y la evaluación del tratamiento.

El aprendizaje automático (ML) es un subcampo de la inteligencia artificial (IA) en el que se aplican una variedad de métodos estadísticos y computacionales a conjuntos de datos grandes y complejos para desarrollar y/o ajustar modelos predictivos imitando los procesos humanos de reconocimiento de patrones9. ML requiere un conjunto de datos de entrenamiento que consta de puntos de datos, cada uno de los cuales se considera una observación única de un experimento que se describe mediante una cantidad de características. Una cantidad suficiente de funciones entrenadas permite el desarrollo de un modelo que predice el resultado. Las técnicas de aprendizaje automático se han aplicado con éxito a estudios de metabolómica para identificar lo siguiente: la firma metabólica de los casos graves de COVID-19, la taxonomía de la microbiota intestinal humana, los cambios metabólicos en el embarazo humano, la infección por influenza, el carcinoma de células renales (88 % de precisión), la diabetes enfermedad renal, paragangliomas de cabeza y cuello (99,2% de precisión), cáncer de vejiga en etapa temprana (hasta 95% de precisión) y las firmas metabolómicas de los subtipos de trastorno depresivo mayor10. Chen et al.11 combinaron metabolómica de orina no dirigida basada en GC/MS de muestras recolectadas de un grupo de niños con TEA y un grupo de control con TD con el algoritmo XGBoost para identificar 20 biomarcadores metabólicos potenciales para distinguir entre los grupos, que se asignaron a un variedad de rutas metabólicas.

El tratamiento con MC está surgiendo como una solución prometedora para el tratamiento de niños con TEA, especialmente en ausencia de medicamentos aprobados que no tratan los síntomas centrales del TEA. Hacohen et al.12 informaron recientemente de mejoras en las habilidades de comunicación social de niños y adolescentes con TEA tratados con cannabis rico en CBD, y se informó de mejoras en los arrebatos de comportamiento, la ansiedad y la comunicación en niños con TEA tratados con niveles bajos de tetrahidrocannabinol (THC). ) y formulaciones con alto contenido de cannabidiol (CBD)13. Estos estudios utilizaron evaluaciones subjetivas, lo que limita la capacidad de cuantificar el impacto del tratamiento con CM. Con el aumento del tratamiento con MC en niños y adolescentes con TEA, existe una creciente necesidad de datos objetivos y cuantificados para determinar la eficacia, la seguridad, el mecanismo de acción y los objetivos celulares de los cannabinoides.

Recientemente hemos informado sobre un nuevo enfoque farmacometabolómico en el que los niveles de metabolitos, específicamente biomarcadores sensibles al cannabis, en niños con TEA tratados con MC cambiaron hacia los niveles fisiológicos detectados en niños con desarrollo típico (TD) no tratados14,15. En estas investigaciones, identificamos un posible vínculo entre los biomarcadores que responden al cannabis y la disfunción mitocondrial, alteraciones en los neurotransmisores, desarrollo neuronal anormal, neuroinflamación, bioenergía y estrés oxidativo. Es importante destacar que los biomarcadores sensibles al cannabis cuantificaron el impacto del tratamiento con MC en los niños con TEA, arrojando luz sobre la fisiopatología subyacente del TEA e indicando un posible mecanismo de acción (MOA) de los cannabinoides.

En nuestros estudios anteriores14,15 utilizamos algoritmos codificados para identificar y clasificar biomarcadores que se desplazan únicamente hacia niveles fisiológicos. Aquí exploramos el potencial de la base de datos de biomarcadores sensibles al cannabis, que contiene una gran cantidad de metabolitos detectados en un número limitado de niños con TEA, independientemente de los resultados fisiológicos, y los controles de TD, para aplicaciones de aprendizaje automático que generan principalmente nuevos candidatos a biomarcadores que se pasan por alto en estudios previos. Entrenamos modelos de aumento de gradiente para: (1) distinguir a los individuos con TEA del grupo de control antes y después del tratamiento con MC; (2) identificar moléculas vegetales no cannabinoides (fitoquímicos) con beneficios medicinales que contribuyen al efecto sinérgico conocido como efecto séquito16; (3) distinguir biomarcadores específicos que responden al THC, CBD y cannabigerol (CBG); y (4) proporcionar información sobre el impacto específico de los cannabinoides en las vías metabólicas desequilibradas en niños con TEA. Los modelos de aprendizaje automático basados en Gradient Boosting funcionan bien con datos de alta dimensión donde la cantidad de características excede la cantidad de muestras, y nos brindan un método sencillo para clasificar estas características, los metabolitos, de acuerdo con su contribución relativa a la predicción de cada tarea.

Los resultados preliminares presentados en este estudio demuestran el potencial de la base de datos de biomarcadores sensibles al cannabis junto con aplicaciones de aprendizaje automático para proporcionar información sobre la farmacocinética, la farmacodinamia y el MOA de los cannabinoides y sobre los objetivos en los trastornos relacionados con el sistema endocannabinoide (ECS), y para identificar Nuevos fitoconstituyentes de Cannabis con posibles funciones terapéuticas.

Quince niños (edad promedio de 9,4 años) participaron en el grupo de TEA y 10 niños con una distribución de edad similar (edad promedio de 9,3 años) participaron en el grupo de control de TD no tratado como se describió previamente en detalle14,15. Dentro del grupo de TEA, 11 niños exhibieron un rango severo, 2 niños exhibieron un rango moderado y 2 niños exhibieron un rango leve de deterioro social asociado con el TEA según lo informado por las calificaciones de los padres (SRS-2), como lo describen en detalle Siani-Rose et al. 14 (Suplemento 2).

Aplicamos aplicaciones de ML para obtener datos de cada niño que contienen los valores absolutos de 645 metabolitos detectados en la saliva recolectada de los participantes del estudio mediante espectrometría de masas de tiempo de vuelo con electroforesis capilar de escaneo dual (CE-TOF-MS) y cromatografía líquida de resolución rápida. -espectrometría de masas por tiempo de vuelo (RRLC–TOF–MS)14,15. Las muestras de niños con TEA antes del tratamiento con MC se designaron como PRE y aproximadamente 90 minutos después del tratamiento con MC como PEAK, y una única muestra de niños en el grupo de control de TD no tratado como (TD). Para algunos niños con TEA, también recolectamos muestras designadas Post-1 y Post-2 aproximadamente 180 y 270 minutos después del tratamiento con MC, respectivamente. Estos datos se complementaron con los datos numéricos que se muestran en la Tabla 1, en la que las dosis de los principales cannabinoides utilizados en el tratamiento de MC se agruparon en escalas que van de 0 a 3 (THC), 0 a 4 (CBD) y 0 a 2 ( CBG); y las encuestas de calificación del comportamiento de los padres en PRE y PEAK se agruparon en una escala de 0 a 3. El THC fue parte del tratamiento para el 80% de los niños, el CBD fue parte del tratamiento para el 67% de los niños y el CBG fue parte del tratamiento para el 33% de los niños. Todos los niños tomaban THC o CBD, el 47% tomaba tanto THC como CBD, y el 7% tomaba THC, CBD y CBG. Este ranking incluía todas las combinaciones prácticas de THC, CBD y CBG con suficiente poder estadístico. Según las encuestas de calificación de comportamiento, los padres del grupo con TEA informaron una mejoría total y parcial después del tratamiento con MC (PEAK vs PRE) en el 80% de los niños.

Utilizando ML Gradient Boosting para la clasificación de clases múltiples de las muestras metabolómicas y la clasificación de importancia resultante de las características para la predicción del modelo, hemos generado 3 categorías de biomarcadores potenciales que se describen a continuación y en la Fig. 1A.

Identificación de posibles biomarcadores de respuesta al cannabis del TEA que distinguen categorías de pacientes. (A) Diagrama de Venn que ilustra los biomarcadores de respuesta al cannabis expresados diferencialmente, únicos y superpuestos, que se encuentran en las categorías de pacientes con ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE y ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK. Las funciones de los biomarcadores (metabolismo de lípidos, neuroactividad y actividad de esteroides) están codificadas por colores (blanco, naranja y amarillo, respectivamente). (B) Niveles de biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis encontrados en niños con TEA en PRE (azul) y PEAK (azul claro), y en el grupo TD (verde) en las categorías superpuestas descritas en (A). Se indica cada diagrama de caja encerrado horizontalmente por los cuartiles inferior y superior y la mediana (línea horizontal sólida dentro del cuadro). Las categorías superpuestas se indican en la esquina superior derecha.

(1) ASD PRE/ASD PICO

Se identificaron nueve biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis como candidatos para distinguir antes del tratamiento con MC (PRE) o después del tratamiento con MC (PEAK), incluidos los compuestos neuroactivos anandamida (AEA), lisofosfatidiletanolamina (LysoPE18:1), los lípidos neurodegenerativos asociados lisofosfatidilcolina (LysoPC18 :0 y LysoPC16:0) y esfingosina, y los compuestos de la vía lípidos/lípidos ácido hidroxiglutárico, acetilesfingosina, dietanolamina (dETA) y fosfato de etanolamina (ETA-P).

(2) ASD PRE y ASD PICO

Se identificaron diez posibles biomarcadores sensibles al cannabis como candidatos para distinguir a todos los niños con tratamiento de TEA donde tanto PRE como PEAK se combinan en una sola cadena, incluidos los compuestos neuroactivos AEA, LysoPE (18:1), ácido homovanílico (HVA), cortisol; los lípidos palmitoilcarnitina, ácido aricídico, ácido 2-hidroxibutírico (2-HBA), lactosilceramida; y el esteroide/derivado lanosterol y 3-sulfato de deshidroisoandrosterona (DHEA-S).

(3) TD/ASD PRE/ASD PICO

Se identificaron siete posibles biomarcadores sensibles al cannabis como candidatos para distinguir el grupo de control de TD y los niños con TEA en PRE y PEAK, incluido el neuroactivo LysoPE(18:1), la esfingosina, los lípidos neurodegenerativos asociados LysoPC18:0 y LysoPC16:0, esfingomielina, esfinganina y ácido eicosatrienoico (DGLA).

LysoPE (18:1) fue el único biomarcador potencial de respuesta al cannabis para distinguir las 3 categorías, como lo indica el diagrama de Venn (Fig. 1A). Los niveles generales altos de LysoPE (18:1) y la alta variabilidad de la muestra (Fig. 1B) encontrados en niños con TEA en PRE (azul) disminuyeron en PEAK (azul claro) pero no alcanzaron los niveles bajos y la baja variabilidad detectada en el TD. grupo (verde). Este patrón de expresión se ajusta a los criterios de un biomarcador que se puede utilizar para distinguir las tres categorías, a saber, ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE y ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK.

Se descubrió que el endocannabinoide AEA, que funciona como neurotransmisor y se produce y libera “a demanda”14, se superpone a las categorías ASD PRE/ASD PEAK y ASD PRE y ASD PEAK, con los niveles más bajos generales y la menor variabilidad en niños con TEA. al punto alto.

Los posibles biomarcadores de respuesta al cannabis a base de lípidos LysoPC (18:0), LysoPC (16:0) y esfingosina se superpusieron en la capacidad de distinguir las categorías ASD PRE/ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK al reducir los niveles altos. y alta variabilidad de la muestra en PRE a niveles bajos y baja variabilidad de la muestra en PEAK, alcanzando un rango y variabilidad de la muestra más cercanos a los niveles obtenidos en el grupo de control TD.

El enfoque descrito anteriormente identificó con éxito metabolitos vegetales para distinguir categorías de niños con TEA (Fig. 2A). Se detectaron siete fitoquímicos dietéticos, incluidos flavona, rutina (quercetina-3-rutinósido), vitexina (Apigenina 8-glucósido), naringenina, zeaxantina, ácido corosólico y sitosterol en niños con TEA en PEAK (Fig. 2B). El sitosterol fue el fitoquímico dietético más abundante detectado en la saliva de 10 niños con TEA. La rutina, la vitexina y la naringenina fueron menos abundantes y se detectaron cada una en sólo 5, 4 y 4 niños (respectivamente). El ácido corosólico fue el único fitoquímico dietético detectado tanto en el grupo de control con TEA como con TD y exhibió una cantidad ligeramente mayor en PEAK versus PRE hacia los niveles observados en sujetos con TD.

Identificación de metabolitos secundarios vegetales no cannabinoides (fitoquímicos dietéticos) que distinguen categorías de pacientes. (A) Diagrama de Venn que ilustra los fitoquímicos dietéticos únicos y superpuestos que se encuentran en las categorías de pacientes ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE y ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK. Las funciones fitoquímicas de la dieta (lípidos, neuroactivos y esteroides) están codificadas por colores (blanco, naranja y amarillo, respectivamente). (B) Niveles de fitoquímicos dietéticos encontrados en niños con TEA en PRE (azul) y PEAK (azul claro) y en el grupo TD (verde) en las categorías superpuestas descritas en (A). Se indica cada diagrama de caja encerrado horizontalmente por los cuartiles inferior y superior y la mediana (línea horizontal sólida dentro del cuadro). Las categorías superpuestas se indican en la esquina superior derecha. (C) Niveles dependientes del tiempo de vitexina (apigenina 8-glucósido) detectados en los puntos temporales PRE (10 minutos antes del tratamiento con MC), PICO, Post-1 y Post-2 (90, 180 y 270 minutos después del tratamiento con MC, respectivamente) en ID de niño A18. (D) Niveles de rutina dependientes del tiempo (quercetina 3-rutinósido) detectados en los momentos descritos en (C) en el niño ID A16.

Como se indica en el diagrama de Venn en la Fig. 2A, la rutina se superpuso a las categorías ASD PRE/ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK, y el sitosterol se superpuso a ASD PRE y ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK. La detección dependiente del tiempo de vitexina en muestras de saliva del niño A18 y de rutina en muestras de saliva del niño A16 (Fig. 2C, D respectivamente) indicó un patrón de biodisponibilidad diferente en el que la vitexina se degrada más rápido que la rutina. Por tanto, los niveles de rutina detectados en la saliva de niños con TEA en el PRE podrían ser consecuencia de un tratamiento previo.

Utilizando ML Gradient Boosting para la clasificación multiclase de las muestras metabolómicas y la clasificación de importancia resultante de las características, hemos analizado la contribución específica de THC, CBD y CBG encontrada en el tratamiento MC descrito en la Tabla 1 en un conjunto de datos de 645 metabolitos. detectado en 30 muestras de saliva de 15 niños con TEA en los momentos PRE y PEAK. Como se muestra en la Fig. 3, el THC se asoció con la respuesta de 11 biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis que representan lípidos, moléculas neuroactivas y esteroides (5, 5 y 1 respectivamente), incluidos los endocannabinoides AEA y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). El CBD se asoció con 7 biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis con funciones en el metabolismo de los lípidos, la neuroactividad y el metabolismo de las proteínas (5, 1 y 1 respectivamente). Los 11 biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis al THC no se superpusieron con los 7 biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis del CBD. El CBG se asoció con la respuesta de 15 biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis con funciones en el metabolismo de los lípidos y la neuroactividad (11 y 4 respectivamente). Tres biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis del CBG se superpusieron con el THC, incluido el endocannabinoide 2-AG, la dietanolamina (dETA) y la trietanolamina (tETA); y un biomarcador potencial de respuesta al cannabis del CBG, el glicerol 3-fosfato (G3P), superpuesto con el CBD.

Identificación de posibles biomarcadores sensibles a THC, CBD y CBG que distinguen a los pacientes con TEA en PRE frente a PEAK. Diagrama de Venn que ilustra los biomarcadores únicos y superpuestos que responden al cannabis (PRE/PEAK) al tratamiento con THC, CBD y CBG. Las funciones de los biomarcadores (metabolismo de lípidos, neuroactividad y actividad de esteroides) están codificadas por colores (blanco, naranja y amarillo, respectivamente).

Los biomarcadores metabólicos son componentes dinámicos de las disciplinas ómicas (genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica) más cercanas al fenotipo que pueden cuantificar cambios fisiológicos10. Estos biomarcadores se están utilizando con éxito para la estratificación de pacientes, el diagnóstico, la monitorización, la farmacodinámica/respuesta y las herramientas predictivas17. Recientemente hemos informado sobre biomarcadores salivales sensibles al cannabis, metabolitos que miden objetivamente la respuesta al tratamiento con MC en niños con TEA e indican el impacto en comparación con los valores objetivo determinados en una población con TD14,15. Los biomarcadores sensibles al cannabis que proporcionan una instantánea de alta resolución de los cambios metabólicos dependientes de los cannabinoides son el paso cuantificable más cercano a la evaluación fenotípica que se utiliza actualmente en niños con TEA. Utilizando conocimientos de predictores de ML basados en Gradient Boosting con las limitaciones de un pequeño conjunto de datos de pacientes, pudimos utilizar con éxito las características cruzadas complejas (metabolitos) y determinar el posible impacto del tratamiento con MC en el papel de las vías metabólicas conocidas y anotadas en niños con TEA. Además, pudimos asociar nuevos metabolitos no cannabinoides de origen vegetal con el impacto terapéutico en nuestro grupo de tratamiento del TEA, que no se había informado anteriormente.

En nuestros estudios anteriores utilizamos diferentes algoritmos en el mismo conjunto de datos para identificar biomarcadores que responden al cannabis utilizando una metodología de detección y clasificación para obtener resultados beneficiosos14,15. Los algoritmos anteriores buscaron metabolitos que cumplieran con los siguientes criterios de importancia terapéutica, a saber: (1) cambios en respuesta al cannabis en 60% o más niños con TEA; (2) niveles después del tratamiento con MC (PEAK) significativamente diferentes de PRE; y (3) el mayor número de niños en los que los niveles se desplazaron hacia el rango fisiológico determinado como 2 desviaciones estándar (SDEV) del promedio encontrado en el grupo TD. En este estudio aplicamos herramientas de ML para distinguir entre categorías de niños con TEA en PRE, PEAK y el control TD enfocándonos en metabolitos únicos que diferencian categorías (es decir, PRE, PEAK, TD) independientemente del resultado positivo o negativo.

Dentro de la categoría TD/TEA PRE/TEA PEAK, los predictores de ML pueden incluir biomarcadores que se identificaron en el estudio anterior y que avanzaron hacia el rango TD (terapéuticamente beneficioso) y/o nuevos biomarcadores que se alejaron del rango TD (terapéuticamente perjudiciales). después del tratamiento con MC. Identificamos 7 metabolitos en la categoría TD/ASD PRE/ASD PEAK que se han caracterizado previamente como biomarcadores potenciales de respuesta al cannabis (Siani-Rose et al.14, Suppl 1) con funciones en el metabolismo de los lípidos15 y vinculados al TEA. Además, no pudimos encontrar ninguna evidencia de un impacto negativo de MC, es decir, un metabolito en el que la distribución de la muestra en el grupo PRE fue similar a la del grupo TD y posteriormente aumentó (se alejó del rango TD) en el PICO (Fig. 1B). Esto podría explicarse por la selección de niños para el grupo con TEA que fueron tratados exitosamente con MC bajo supervisión médica.

Entre las tres categorías descritas en la Fig. 1, el biomarcador neuroactivo LysoPE(18:1) sensible al cannabis basado en lípidos fue el único factor distintivo en las 3 categorías (ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE y ASD PEAK y TD/ASD PRE/ASD PEAK), que puede indicar un impacto parcial del tratamiento con MC en importantes condiciones subyacentes del TEA. Los niveles anormales de LysoPE(18:1) detectados en el hipocampo de ratas se sugirieron previamente como un indicador de deterioro cognitivo postisquémico18. El endocannabinoide AEA fue el único factor distintivo de metabolito en las categorías ASD PRE/ASD PEAK y ASD PRE y ASD PEAK, pero no en el grupo TD. AEA responde a MC de manera similar a todos los demás metabolitos y superpuso al menos 2 categorías descritas en la Fig. 1B al disminuir el rango de distribución de muestra grande detectado en PRE al rango de distribución pequeño obtenido en el grupo TD. Esta distribución más estrecha en PEAK sugiere una regulación negativa del endocannabinoide AEA en respuesta al tratamiento con cannabinoides, lo que potencialmente sugiere una mejora del tono del ECS. Nuestras observaciones respaldan aún más a Di Marzo et al.19, en el que el tratamiento repetido con THC redujo el contenido y la señalización del precursor biosintético de AEA, N-araquidonoilfosfatidiletanolamina (NArPE), en el cuerpo estriado de ratas.

Dentro de los metabolitos únicos obtenidos específicamente en las categorías ASD PRE/ASD PEAK o ASD PRE y ASD PEAK, solo la palmitoil-carnitina, HBA, HVA y cortisol cumplieron con los criterios de biomarcadores sensibles al cannabis informados anteriormente (Siani-Rose et al.14, Supp 1), mientras que todos los demás fueron identificados en nuestro estudio anterior pero no cumplían con el primer criterio, es decir, presentes en el 60% o más de los niños14. Por ejemplo, la DHEA-S asociada con la agresión en los trastornos psiquiátricos20 se detectó en niveles elevados sólo en adolescentes jóvenes (niños de 11 a 12 años).

La capacidad de identificar metabolitos que distinguen TD/ASD PRE/ASD PEAK nos permitió asociar fitoquímicos vegetales conocidos con un tratamiento exitoso de MC observado mediante la evaluación de los padres y reportado previamente en Siani-Rose et al.14 Supp. 3. Los fitoquímicos son metabolitos secundarios de las plantas, como los polifenoles. (p. ej., flavonoides), terpenoides (p. ej., carotenoides) y fitoesteroles (p. ej., esteroles) con propiedades medicinales como antiinflamatorias, antioxidantes y antibacterianas21. Se considera que los monoterpenos del cannabis, como el limoneno, el mirceno y el linalol, que comparten el precursor común C-10, geranil difosfato (GPP) con el CBGA, proporcionan un efecto sinérgico fitocannabinoide-terpenoide conocido como efecto séquito16. En este estudio, hemos identificado 7 moléculas de origen vegetal, todos fitoquímicos dietéticos de 3 grupos, todos previamente informados que inhiben la acetilcolinesterasa: polifenoles (flavona22, rutina23, vitexina24 y naringenina25), terpenoides (zeaxantina26 y ácido corosólico27) y fitoesteroles (sitosterol27). Figura 2A, B). Dado que 6 fitoquímicos (flavona, rutina, vitexina, naringenina, zeaxantina y sitosterol) no se detectaron en el grupo TD y exhibieron niveles aumentados en el PICO, es posible caracterizar esta actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) como un efecto séquito. A este respecto, se informó anteriormente que la inhibición de la AChE por el fármaco galantamina reduce eficazmente la irritabilidad y el letargo/aislamiento social en niños con TEA28.

Los biomarcadores de respuesta al cannabis categorizados específicamente por THC, CBD y CBG pueden indicar las vías metabólicas que se ven afectadas por los cannabinoides en niños con TEA (Fig. 3). Este es un paso preliminar para comprender el MOA de los cannabinoides y un camino hacia un tratamiento personalizado de MC. Descubrimos que el THC interactúa con la vía de señalización de cannabinoides retrógrada (mapa KEGG 04723; Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto, https://www.kegg.jp) al cambiar los niveles de 2-AG y AEA. Por lo tanto, el THC desempeña un papel importante en la señalización a través de la hendidura sináptica y en la unión y activación del receptor CB1 que se encuentra tanto en las membranas neurales en la sinapsis como en la membrana mitocondrial en las terminales excitadoras e inhibidoras29. Se descubrió que el CBG afecta únicamente los niveles de 2-AG, mientras que el CBD no afecta a ninguno de los endocannabinoides, lo que sugiere un MOA diferente. Además, el THC, el CBD y el CBG desencadenan cambios en la vía del metabolismo de los glicerofosfolípidos (mapa KEGG00564), y el CBD y el CBG afectan el metabolismo de los esfingolípidos (mapa KEGG00600). Mientras que el THC cambia los niveles de biomarcadores basados en lípidos, neuroactivos y esteroides, el CBD afectó principalmente a los biomarcadores basados en lípidos, como lo sugieren Veilleux et al. a través del ECS extendido o el endocannabinoidoma (eCBome)30. CBGA, la forma ácida del CBG, también es el precursor de THCA y CBDA, que se convierten en THC y CBD mediante descarboxilación a temperatura elevada. El CBG fue menos específico y posiblemente pueda funcionar como un "puente" entre el THC y el CBD según los biomarcadores superpuestos obtenidos en este estudio; esto respalda los hallazgos de Nachnani et al.31, a saber, que "el CBG parece residir, farmacológicamente, entre el THC y el CBD".

Al tomar en conjunto los datos de ML obtenidos en este estudio y las vías metabólicas conocidas de endocannabinoides32, lisoglicerofosfolípidos33, esfingolípidos34 y oxidación de ácidos grasos35 en el TEA36, marcadores de depresión37 y vías que contienen histamina38, pudimos ensamblar una versión preliminar simplificada de THC-, CBD- y vía metabólica sensible a CBG en niños con TEA (Fig. 4). También introdujimos biomarcadores generales que responden al cannabis descritos previamente en Siani-Rose14,15 en esta vía metabólica simplificada. La vía metabólica de los endocannabinoides estaba fuertemente relacionada con el THC, incluso con la AEA y el 2-AG. El CBG se asoció con 2-AG, ácido araquidónico (AA) y etanolamina (ETA), mientras que tETA y diETA se asociaron tanto con THC como con CBG.

Vías metabólicas simplificadas asociadas con la expresión diferencial de posibles biomarcadores de respuesta al cannabis con TEA después del tratamiento con THC, CBD y CBG. Los posibles biomarcadores de respuesta al cannabis con TEA responden directamente al THC (verde), CBD (azul) y CBG (marrón) que se encuentran en las vías metabólicas de los lisoglicerofosfolípidos, los esfingolípidos, la oxidación de ácidos grasos, la anandamida y el fosfato de etanolamina (EthN-P), y sus están indicados su impacto sobre el TEA y la depresión. Los posibles biomarcadores de respuesta al cannabis del TEA identificados y descritos anteriormente solo en Siani-Rose (2021 y 2022) están en gris, con los metabolitos en blanco.

Los estudios sugirieron que el TEA36 y la enfermedad de Alzheimer40 están relacionados con una mayor actividad de la fosfolipasa A2 (PLA2) cerebral asociada a la neuroinflamación, que convierte específicamente los fosfolípidos de la membrana celular en ácido araquidónico (AA). De manera similar, Esvap y Ulgen34 informaron una mayor actividad de hidrólisis de fosfolípidos de PLA2 en AA y ácidos grasos libres poliinsaturados (PUFA) en niños con TEA. En este sentido, la asociación de CBG con AA puede proporcionar información sobre su papel antiinflamatorio al reducir los niveles de AA en niños con TEA (PRE/PEAK), posiblemente a través de PLA2. Este AA asociado al CBG también se vinculó con la vía metabólica asociada al THC que incluye 2-AG, prostaglandina F2α y glicerol, todos los cuales están involucrados en el TEA36 y en la depresión37.

Los lisoglicerofosfolípidos son glicerofosfolípidos hidrolizados implicados en la señalización y la biosíntesis de membranas. Nuestros datos preliminares mostraron que los miembros de las vías de lisoglicerofosfolípidos posiblemente estén asociados con THC (LysoPC), CBD (LysoPG) y CBG (LysoPE y LysoPC), todos los cuales son productos de las enzimas fosfolipasa A (PLA) sPLA2, PLA2 y PLA1 y 2. , respectivamente33. Bell et al.39 y Qasem et al.41 informaron previamente un aumento significativo en la actividad de PLA2, quienes mostraron una disminución en las concentraciones medias de PE y PC, los sustratos de LysoPE y LysoPC, respectivamente. Esto concuerda con nuestras observaciones que muestran niveles elevados de LysoPE y LysoPC en PRE (Fig. 1) que se redujeron en respuesta al tratamiento con MC que contenía THC, CBD y/o CBG. Qasem et al.41 sugirieron que la inflamación aumenta los niveles de PLA2 a través de mediadores en respuesta al estrés oxidativo en niños con TEA. Es posible que el THC, CBD y/o CBG prevengan la inflamación y por tanto reduzcan los niveles de PLA2.

La vía de biosíntesis de esfingolípidos se asoció con CBD (esfinganina) y CBG (esfingomielina). Tres lípidos en la vía de biosíntesis de esfingolípidos, a saber, esfingosina, lactosilceramida y acetil esfingosina, detectados en niveles elevados en PRE en niños con TEA, no se asociaron con ningún cannabinoide (Fig. 1). Si bien en nuestro estudio se obtuvieron niveles bajos o nulos detectables de ceramida14,15, los altos niveles detectados en su producto directo esfingosina (Fig. 1B) y esfingomielina (no mostrada) podrían explicarse por la alta producción de ceramida que rápidamente se convirtió en otros. derivados que incluyen esfingosina y esfingomielina. Esvap y Ulgen34, utilizando datos transcriptómicos para desarrollar un modelo metabólico a escala genómica (GEM) específico para el TEA, han sugerido que la biosíntesis de ceramida es inducida por el estrés oxidativo en niños con TEA y se hidroliza rápidamente. Nuestros datos apoyan esta hipótesis ya que el tratamiento con MC en general14,15 y el CBD y CBG en este estudio se relacionaron con una reducción del estrés oxidativo.

El desarrollo de biomarcadores que respondan al cannabis es el primer paso para cuantificar objetivamente el impacto del tratamiento con CM. También presenta una oportunidad para comprender mejor las relaciones entre estos biomarcadores y cannabinoides mediante aplicaciones de aprendizaje automático, y para obtener información sobre el MOA de los cannabinoides activos en las condiciones subyacentes del TEA. Los biomarcadores sensibles al cannabis proporcionan un conjunto de datos dinámico, de alta resolución y rico en características en varios aspectos, como se muestra en este estudio: (1) la amplia gama de niveles de detección, en los que los niveles más altos detectables del metabolito ácido láctico fueron 19.000 veces mayores niveles superiores a los del ácido glutatión oxidado en términos molares; (2) la gran cantidad de características, es decir, los metabolitos y los biomarcadores potenciales en cada muestra; (3) cada niño es un estudio independiente dinámico (antes y después del tratamiento); y (4) la capacidad de analizar una gran cantidad de correlaciones, tanto lineales como complejas, entre una gran cantidad de características y muestras. Estos cuatro aspectos, que crean un conjunto de datos dinámico, de alta resolución y rico en características para aplicaciones de aprendizaje automático, son la clave para identificar nuevos biomarcadores potenciales, incluso con factores de baja distinción o solo en combinación con otros biomarcadores. Este conjunto de datos también respalda el enfoque de la medicina personalizada, especialmente para el tratamiento de MC, ya que los cambios metabólicos reflejan factores tanto genéticos como ambientales, con muestras antes y después del tratamiento, que forman la base de predicciones precisas de ML para la terapia en el futuro.

Si bien se necesitan más estudios de gran tamaño de muestra para desarrollar una base de datos estadísticamente sólida, los biomarcadores sensibles al cannabis combinados con técnicas de aprendizaje automático basadas en gradiente boosting pueden personalizar con éxito la terapia MC relacionada con el ECS. También puede proporcionar una instantánea metabólica en la que el tratamiento con MC se puede utilizar como sonda para resaltar las vías metabólicas relacionadas con el TEA al cambiar temporalmente la fisiopatología del TEA a la homeostasis. Además, nuestros resultados preliminares sugieren que las aplicaciones de ML pueden identificar el MOA específico de los cannabinoides y el efecto séquito de los fitoquímicos sin la necesidad de probar cada uno por separado.

Aunque las limitaciones de nuestro estudio observacional piloto fueron discutidas previamente en Siani-Rose et al.14 y Siani-Rose et al.15, consideramos varias limitaciones adicionales relevantes para este estudio. Primero, el pequeño tamaño de la muestra del grupo con TEA no representa la heterogeneidad fenotípica clínica completa encontrada en toda la población con TEA y, por lo tanto, no podemos sugerir que el tratamiento con MC sea relevante para todos los individuos con TEA. En segundo lugar, cada niño fue considerado como un caso único tratado con un régimen y un contenido de cannabinoides únicos. Por tanto, la asociación de biomarcadores con la potencia de los cannabinoides se limita a un rango de concentraciones determinadas arbitrariamente y no representa una correlación lineal directa. En tercer lugar, cada estudio observacional se realizó en un solo día y representa el comportamiento del niño en un solo momento que puede no reflejar toda la gama de comportamientos que están influenciados por factores ambientales y pueden variar de un día a otro. En cuarto lugar, la población de biomarcadores está sesgada hacia los niños tratados con éxito con MC. En quinto lugar, los padres utilizaron un gotero para tratar a los niños con MC recetado disponible en el mercado, lo que puede introducir inexactitud en los niveles de dosis informados. En sexto lugar, los autores no verificaron el contenido de cannabinoides ni la potencia del tratamiento con MC informado por los padres. En séptimo lugar, dado que los biomarcadores se detectaron en la saliva, es posible que algunos no representen su función fisiológica relevante. En octavo lugar, el pequeño tamaño del conjunto de datos combinado con una cantidad mucho mayor de características (moléculas) y la heterogeneidad del régimen no es óptimo para el entrenamiento, y luego la validación y prueba de los modelos de predicción de ML. Será necesario un estudio futuro para generar un conjunto de datos a partir de una cohorte más grande de pacientes con más muestras para abordar esta limitación y desarrollar modelos predictivos que puedan generalizarse, con el propósito de clasificar muestras con niveles de precisión sólidos.

Debido a la complejidad de las vías metabólicas y las limitaciones actuales de nuestro conocimiento colectivo representado en la base de datos KEGG, esperamos que nuestras interacciones simplificadas entre vías propuestas (Fig. 4) evolucionen a medida que se descubra más información a través de estudios similares.

El estudio observacional para evaluar la respuesta de los niños con TEA al tratamiento de CM dirigido por un médico utilizando la metabolómica de la saliva y escalas de calificación del comportamiento se llevó a cabo en 2020-2021. Los protocolos del estudio fueron revisados y aprobados por Ethical and Independent Review Services, una junta de revisión institucional certificada por la Asociación para la Acreditación de Programas de Protección de Investigación Humana, Inc. (AAHRPP) (ref 20114-01X). Confirmamos que todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Los padres/tutores de los niños participantes firmaron un formulario de consentimiento informado y los niños TD del grupo de control firmaron un formulario de consentimiento. Los participantes, el diseño del estudio, la adquisición de datos y la evaluación del comportamiento de los padres se describieron en detalle en Siani-Rose et al.14 y Siani-Rose et al.15, y brevemente a continuación.

Los participantes del grupo ASD (n = 15), edad promedio de 9,4 años, proporción hombre:mujer 8:1, fueron reclutados a través de CannaCenters Wellness and Education (Lawndale, CA) y Whole Plant Access for Autism (WPA4A, una empresa sin fines de lucro 501c3, Canyon Lake , California). Los criterios de inclusión fueron: (1) TEA diagnosticado por un profesional de atención médica calificado; (2) tratamiento de MC bajo supervisión médica durante al menos un año; (3) edad entre 6 y 12 años; y (4) capacidad de donar hasta cuatro muestras de saliva (0,5 ml cada una) utilizando el método de babeo pasivo sin molestias. Los criterios de exclusión fueron: (1) niños que requieren cannabis con más frecuencia que cada 8 h; (2) lesión cerebral traumática con cualquier consecuencia cognitiva conocida o pérdida del conocimiento durante más de 5 minutos; y (3) diagnosticado con epilepsia.

Los participantes del grupo TD (n = 10), edad promedio de 9,3 años, proporción hombre:mujer 9:1, fueron reclutados a través de un grupo de padres en línea de San Francisco, y los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) sin necesidades de educación especial y (2 ) ningún individuo o familiar inmediato diagnosticado con discapacidades del desarrollo.

Todos los participantes en el grupo TD proporcionaron muestras en los momentos: PRE: mañana, antes del tratamiento con MC; y PEAK: cuando los padres consideraron que el tratamiento alcanzaba el máximo impacto según sus observaciones antes del estudio, aproximadamente 90 minutos después del tratamiento con MC. Algunos de los participantes del grupo con TEA también proporcionaron muestras en los momentos posteriores al 1 y posterior al 2, aproximadamente 180 y 270 minutos después del tratamiento con MC, respectivamente. El grupo de control de TD proporcionó una muestra de saliva por la mañana.

Para garantizar una alta reproducibilidad de los resultados, el estudio se realizó de la siguiente manera: (1) los participantes del grupo con TEA no fueron tratados con MC durante al menos 8 h antes del PRE (período de lavado); (2) todos los participantes no consumieron un alto contenido de azúcar, ácido y cafeína 1 hora antes de la recolección de muestras de saliva; (3) todos los participantes se enjuagaron la boca 20 minutos antes de la recolección de saliva; (4) los padres de todos los participantes completaron una breve escala Likert conductual 10 minutos antes de cada recolección de muestra de saliva; y (5) todas las muestras de saliva se recolectaron utilizando el kit de recolección pasiva de baba (Salimetrics, Carlsbad, CA), como se describió previamente en detalle en Siani-Rose et al.14.

Inmediatamente después de la recolección, todas las muestras de saliva se almacenaron temporalmente (hasta 24 h) a -20 °C y luego se transfirieron a -80 °C hasta la electroforesis capilar, espectrometría de masas de tiempo de vuelo (CE-TOF-MS) y resolución rápida. Análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas de tiempo de vuelo (RRLC-TOF-MS) realizado por Human Metabolome Technologies, Inc. (HMT, Tsuruoka, Japón) y procesado como se describió previamente en detalle en Siani-Rose et al.14.

La preparación de muestras, la detección e identificación de metabolitos y el análisis de control de calidad se publicaron previamente en Siani-Rose et al.14. Los datos de metabolómica consisten en compuestos detectados en 40 muestras de saliva recolectadas de: 15 niños con TEA (15 muestras en PRE, 15 muestras coincidentes en PEAK) y 10 muestras del grupo de control TD.

Para adaptar los datos al análisis de ML posterior, se aplicó el siguiente preprocesamiento:

(1) Cada entrada compuesta no detectada en una muestra se reemplazó por 0. Esto permitió el uso de algoritmos que no pueden procesar valores faltantes, sin dejar de usar todo el conjunto de datos; una parte importante del conjunto de datos presenta entradas compuestas no detectadas para uno o más niños. Un compuesto no detectado indica la presencia en una muestra por debajo del nivel de detección y, por lo tanto, reemplazarlo con 0 no cambia fundamentalmente los resultados que esperamos obtener de nuestro análisis. (2) Los valores se normalizaron para cada compuesto individual en todo el conjunto de datos en un rango (0, 1).

Se compusieron cuatro conjuntos de datos diferentes para los distintos análisis de ML: (1) Completo: un conjunto de datos que consta de las 40 muestras; (2) TEA: un conjunto de datos que consta únicamente de 30 muestras recolectadas de niños con TEA; (3) ASD PRE y ASD PEAK: un conjunto de datos de 15 entradas que consisten en la concatenación de los datos PRE y una diferencia por compuesto entre los datos PRE y PEAK, denominados datos combinados PRE + PEAK. Este conjunto de datos contiene 2 × 645 = 1290 características (o moléculas) por muestra; y (4) ASD PRE/ASD PEAK: un conjunto de datos de 15 entradas que consta de una diferencia por compuesto entre los datos PRE y los datos PEAK para cada niño en el grupo con TEA.

Los conjuntos de datos numéricos se completaron con la adición de datos suplementarios de comportamiento de la encuesta. Los datos de esta encuesta posterior al tratamiento se convirtieron en tres categorías de resultados: (1) comportamiento mejorado, (2) comportamiento parcialmente mejorado y (3) empeoramiento del comportamiento. Los datos de esta encuesta se utilizan junto con el conocimiento previo sobre qué muestras pertenecen a niños del grupo TD o ASD PRE para crear los objetivos de predicción para entrenar los modelos ML (Tabla 1). Los datos también incluyeron las concentraciones de cannabinoides activos en el tratamiento de cada niño en el grupo con TEA en forma de escalas numéricas (Tabla 1) para cada una de las muestras PEAK.

Las tareas de predicción que se describen a continuación se diseñaron para evaluar la previsibilidad de la categoría de una muestra del conjunto de datos, así como para identificar posibles compuestos candidatos de interés que permitan esas predicciones.

El conjunto de datos completo se aplicó para entrenar modelos para las tareas de ML de clasificar muestras como TD, ASD PRE o una de las tres categorías de resultados de ASD PEAK (es decir, comportamiento mejorado, comportamiento parcialmente mejorado o empeoramiento del comportamiento). El conjunto de datos de ASD se aplicó para entrenar modelos para las tareas de ML de clasificar muestras como ASD PRE o como una de las tres categorías de resultados de ASD PEAK. El conjunto de datos combinados ASD PRE y ASD PEAK se aplicó para entrenar modelos para las tareas de ML de clasificar muestras atípicas en una de las tres categorías de resultados de ASD PEAK. Se aplicó el conjunto de datos ASD PRE/ASD PEAK para modelos de entrenamiento para las tareas de ML de clasificar muestras de ASD según los cannabinoides activos presentes en el tratamiento y su dosis, según la información de la composición del tratamiento. Los cannabinoides activos previstos incluían THC entre 0 y 50 mg por tratamiento, CBD entre 0 y 200 mg por tratamiento y CBG entre 0 y 50 mg por tratamiento. El conjunto de datos ASD PRE y ASD PEAK también se aplicó para entrenar modelos para la misma tarea de ML.

El algoritmo de referencia utilizado para las diversas tareas de predicción descritas anteriormente fue la implementación de Gradient Boosting42 del paquete Scikit-learn. Este algoritmo proporciona, después de entrenar un modelo para una tarea de predicción, una puntuación de la utilidad de cada característica del conjunto de datos de entrenamiento para las tareas de predicción.

El número limitado de muestras (control ASD o TD) en los conjuntos de datos combinado con un número mucho mayor de características (moléculas) no fue óptimo para el entrenamiento y luego ejecutar la validación y prueba de los modelos de predicción. Por lo tanto, la relevancia de los modelos entrenados en cada tarea para la predicción futura es limitada, ya que lo más probable es que los modelos entrenados se ajusten demasiado al conjunto de datos (puntuación F1 igual a 1 para todos los modelos entrenados). Será necesario un estudio futuro para generar un conjunto de datos más grande con muchas más muestras para abordar esta limitación y desarrollar modelos con el propósito de clasificar muestras con niveles de precisión sólidos. Sin embargo, los modelos entrenados en el presente conjunto de datos pueden proporcionar información sobre los datos de alta dimensión e identificar metabolitos específicos (de los 645) importantes para la predicción y la información sobre las vías involucradas. Por lo tanto, nos centramos en los metabolitos más importantes identificados para cada uno de los escenarios de predicción descritos anteriormente.

La clasificación de importancia (importancia de Gini) se calcula como la reducción total normalizada del criterio aportada por esa característica. Esta clasificación de importancia de características representa la contribución de cada característica para mejorar la capacidad predictiva del modelo mediante la construcción del árbol de decisión mejorado del modelo. Aunque refleja la importancia de las características en el modelo final, es imposible evaluar la relación entre las características y las predicciones del modelo. La importancia de las características se ha utilizado anteriormente con éxito en el contexto de la investigación médica cuando se utilizan predictores de aprendizaje automático basados en gradiente boosting. Las aplicaciones informadas anteriormente incluyen la predicción de resultados de pacientes en unidades de cuidados intensivos, donde la importancia de las características permitió la presentación de las características mejor clasificadas a los médicos para comparar la relevancia de diferentes modelos y caracterizar aún más el rendimiento de los modelos de predicción43, así como la predicción del riesgo de síndrome coronario agudo. realizar la selección de características para el entrenamiento de modelos de aprendizaje automático a través de un proceso iterativo para seleccionar el conjunto óptimo de características44.

En este estudio, se evaluaron para todas las muestras las características correspondientes a los 645 metabolitos distintos (identificados por CE-TOF-MS y RRLC-TOF-MS en saliva). De estas características, se consideraron las 50 características clasificadas con mayor importancia para cada tarea de predicción (el 7,7% superior de todas las características disponibles) para identificar compuestos de interés.

Este estudio fue aprobado por los Servicios de Revisión Ética e Independiente (E&I; Lees Summit, MO), los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes de la investigación en seres humanos. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres/tutores de todos los niños participantes y el consentimiento de los niños con desarrollo típico.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados en este estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Asociación Estadounidense de Psiquiatría. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales: DSM-5. Arlington, VA Asociación Estadounidense de Psiquiatría APA (2013).

Parker, W. y col. El papel del estrés oxidativo, la inflamación y la exposición al paracetamol desde el nacimiento hasta la primera infancia en la inducción del autismo. J. Int. Medicina. Res. 45, 407–438 (2017).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

DeFilippis, M. Depresión en niños y adolescentes con trastorno del espectro autista. Niños 5, 112. https://doi.org/10.3390/children5090112 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Siniscalco, D., Schultz, S., Brigida, AL y Antonucci, N. Inflamación y desregulaciones neuroinmunitarias en los trastornos del espectro autista. Productos farmacéuticos 11, 56. https://doi.org/10.3390/ph11020056 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Regev, O. et al. Asociación entre anomalías fetales por ecografía y trastorno del espectro autista. Cerebro 145, 4519–4530 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Courchesne, E. y col. La biología viva del TEA: de la proliferación celular al fenotipo clínico. Mol. Psiquiatría 24, 88-107 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Frye, RE y cols. Biomarcadores emergentes en el trastorno del espectro autista: una revisión sistemática. Ana. Traducción Medicina. 7, 792. https://doi.org/10.21037/atm.2019.11.53 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ristori, MV y cols. Enfoques proteómicos y metabolómicos hacia una visión funcional de los trastornos del espectro autista: estratificación de fenotipos y descubrimiento de biomarcadores. En t. J. Mol. Ciencia. 21, 6274. https://doi.org/10.3390/ijms21176274 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Greener, JG, Kandathil, SM, Moffat, L. & Jones, DT Una guía de aprendizaje automático para biólogos. Nat. Rev. Mol. Celúla. Biol. 23, 40–55 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Galal, A., Marwa, T. y Ahmed, M. Aplicaciones del aprendizaje automático en metabolómica: modelado y clasificación de enfermedades. Frente. Gineta. 13, 3340. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.1017340 (2022).

Artículo de Google Scholar

Chen, Q., Qiao, Y., Xu, XJ, You, X. y Tao, Y. Ácidos orgánicos en la orina como biomarcadores potenciales para el trastorno del espectro autista en niños chinos. Frente. Celúla. Neurociencias. 13, 150. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00150 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hacohen, M. y col. Los niños y adolescentes con TEA tratados con cannabis rico en CBD muestran mejoras significativas, particularmente en los síntomas sociales: un estudio abierto. Traducción Psiquiatría 12, 375. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02104-8 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aran, A., Cassuto, H., Lubotzky, A., Wattad, N. y Hazan, E. Informe breve: cannabis rico en cannabidiol en niños con trastorno del espectro autista y problemas graves de conducta: un estudio de viabilidad retrospectivo. J. Desarrollador de autismo. Desorden. 49, 1284-1288 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Siani-Rose, M. et al. Biomarcadores que responden al cannabis: una aplicación basada en farmacometabolomía para evaluar el impacto del tratamiento con cannabis medicinal en niños con trastorno del espectro autista. Cannabis Cannabinoide Res. 8, 126-137 (2023).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Siani-Rose, M. et al. El potencial de los biomarcadores de respuesta al cannabis basados en lípidos salivales para evaluar el tratamiento con cannabis medicinal en niños con trastorno del espectro autista. Cannabis Cannabinoide Res. https://doi.org/10.1089/can.2021.0224 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Russo, EB Taming THC: posible sinergia del cannabis y efectos del séquito de fitocannabinoides-terpenoides. Hno. J. Farmacol. 163, 1344-1364 (2011).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Califf, RM Definiciones de biomarcadores y sus aplicaciones. Exp. Biol. Medicina. 243, 213–221 (2018).

Artículo CAS Google Scholar

Sabogal-Guáqueta, AM, Villamil-Ortiz, JG, Arias-Londoño, JD & Cardona-Gómez, GP Niveles inversos de fosfatidilcolina/fosfatidilinositol como biomarcadores periféricos y fosfatidilcolina/lisofosfatidiletanolamina-fosfatidilserina como indicador hipocámpico de deterioro cognitivo postisquémico en ratas. Frente. Neurociencias. 12, 989. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00989 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Di Marzo, V. et al. Mejora de la formación de anandamida en el prosencéfalo límbico y reducción del contenido de endocannabinoides en el cuerpo estriado de ratas tolerantes al Δ9-tetrahidrocannabinol. J. Neuroquímica. 74, 1627-1635 (2000).

Artículo PubMed Google Scholar

Barzman, DH, Patel, A., Sonnier, L. y Strawn, JR Aspectos neuroendocrinos de la agresión pediátrica: ¿Pueden las medidas hormonales ser clínicamente útiles? Neuropsiquiatra. Dis. Tratar. 6, 691–697 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Upadhyay, S. & Madhulika, D. Papel de los polifenoles y otros fitoquímicos en la señalización molecular. Óxido. Medicina. Célula Longev. 504253. https://doi.org/10.1155/2015/504253 (2015).

Uriarte-Pueyo, I. & Calvo, MI Flavonoides como inhibidores de la acetilcolinesterasa. actual. Medicina. Química. 18, 5289–5302 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Amat-ur-Rasool, H. et al. Posibles propiedades nutracéuticas de las hojas de varias plantas comúnmente cultivadas. Biomoléculas 10, 1556. https://doi.org/10.3390/biom10111556 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sheeja Malar, D., Beema Shafreen, R., Karutha Pandian, S. y Pandima Devi, K. Efecto inhibidor de la colinesterasa, antiamiloidogénico y neuroprotector de la planta medicinal Grewia tiliaefolia: un estudio in vitro e in silico. Farmacéutica. Biol. Rev. 55, 381–393 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Ali, MI y col. Los glucósidos de flavanona inhiben la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide del sitio β y la colinesterasa y reducen la agregación de Aβ en la vía amiloidogénica. Química. Biol. Interactuar. 309, 108707. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2019.06.020 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

El-Baz, FK, Abdel Jaleel, GA, Hussein, RA y Saleh, DO La microalga Dunalialla salina y su zeaxantina aislada mitigan la demencia relacionada con la edad en ratas: modulación de la neurotransmisión y la proteína β-amiloide. Toxico. República 8, 1899-1908 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bahadori, MB, Dinparast, L., Valizadeh, H., Farimani, MM y Ebrahimi, SN Componentes bioactivos de las raíces de Salvia syriaca L.: actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa y estudios de acoplamiento molecular. S. África. J.Bot. 106, 1–4 (2016).

Artículo CAS Google Scholar

Ghaleiha, A. y col. Eficacia y tolerabilidad de galantamina como terapia aumentativa en niños autistas: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. J. Psicofarmacol. 28, 677–685 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Zou, S. & Ujendra, K. Receptores cannabinoides y sistema endocannabinoide: señalización y función en el sistema nervioso central. En t. J. Mol. Ciencia. 19, 833 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Veilleux, AD, Marzo, V. & Silvestri, C. El sistema endocannabinoide expandido/endocannabinoidoma como objetivo potencial para el tratamiento de la diabetes mellitus. actual. Representante de diabetes 19, 1-12 (2019).

Artículo CAS Google Scholar

Nachnani, R., Raup-Konsavage, WM y Vrana, KE El caso farmacológico del cannabigerol. J. Farmacol. Exp. El r. 376, 204–212 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Maccarrone, M. Fitocannabinoides y endocannabinoides: de naturaleza diferente. Desgarrar. Ciencia Lincei. Fis. Nat. 31, 931–938 (2020).

Artículo de Google Scholar

Tan, ST, Ramesh, T., Toh, XR y Nguyen, LN Funciones emergentes de los lisofosfolípidos en la salud y la enfermedad. Prog. Res. lipídica. 80, 101068. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2020.101068 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Esvap, E. & Ulgen, KO Los biomarcadores de neuroinflamación, energía y metabolismo de esfingolípidos se revelan mediante modelos metabólicos de cerebros autistas. Biomedicinas 11, 583. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020583 (2023).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tracey, TJ, Steyn, FJ, Wolvetang, EJ y Ngo, ST Metabolismo neuronal de lípidos: múltiples vías que impulsan resultados funcionales en la salud y la enfermedad. Frente. Mol. Neurociencias. 11, 10. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00010 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yui, K., Imataka, G. y Yoshihara, S. Moléculas basadas en lípidos en las vías de señalización en el trastorno del espectro autista. En t. J. Mol. Ciencia. 23, 9803 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yui, K., Imataka, G., Nakamura, H., Ohara, N. y Naito, Y. Eicosanoides derivados del ácido araquidónico y sus prostaglandinas familiares y ciclooxigenasa en trastornos psiquiátricos. actual. Neurofarmacol. 13, 776–785 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pini, A. y col. El papel de los cannabinoides en la modulación inflamatoria de los trastornos respiratorios alérgicos, el dolor inflamatorio y el accidente cerebrovascular isquémico. actual. Objetivos de drogas 13, 984–993 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Bell, JG y cols. Ácidos grasos esenciales y fosfolipasa A2 en los trastornos del espectro autista. Prostaglandinas Leukot. Esencia. Ácidos grasos. 71, 201–204 (2004).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Sanchez-Mejia, RO & Lennart, M. Fosfolipasa A2 y ácido araquidónico en la enfermedad de Alzheimer. BBA Mol. Biol celular. Lípidos 1801, 784–790 (2010).

Artículo CAS Google Scholar

Qasem, H. y col. Aumento de la fosfolipasa A2 citosólica como enzima hidrolítica de los fosfolípidos y gravedad de la disfunción cognitiva, social y sensorial del autismo. Enfermedades de salud de lípidos. 16, 1. https://doi.org/10.1186/s12944-016-0391-4 (2017).

Artículo CAS Google Scholar

Friedman, JH Aproximación de la función codiciosa: una máquina de refuerzo de gradiente. Ana. Estadística. 1, 1189-1232 (2001).

MathSciNet MATEMÁTICAS Google Scholar

Chen, T. y col. Predicción del fracaso de la extubación en pacientes de la unidad de cuidados intensivos que utilizan una máquina de refuerzo de gradiente de luz. IEEE. Acceso 7, 150960–150968 (2019).

Artículo de Google Scholar

Lin, H., Xue, Y., Chen, K., Zhong, S. y Chen, L. Predicción del riesgo de síndrome coronario agudo basada en la selección de características del árbol potenciada por gradiente y la eliminación de características recursivas: un estudio de modelado específico de un conjunto de datos. MÁS UNO 17, 11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278217 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Descargar referencias

Los autores del estudio desean agradecer la contribución del cofundador de Cannformatics, el Sr. Keneth Epstein, por las comunicaciones de los participantes y la recopilación de muestras. Estamos profundamente agradecidos a los niños y sus familias que participaron en este estudio. También agradecemos al Sr. Ray Mirzabegian de Canniatric, y a la Sra. Rhonda Moeller y a la Sra. Jenni Mai de Whole Plant Access for Autism (WPA4A), por su apoyo y asistencia financiera.

Cannformatics, Inc., 3859 Cesar Chavez St, San Francisco, CA, 94131, EE. UU.

Jean-Christophe Quillet, Michael Siani-Rose, Robert McKee, Bonni Goldstein, Myiesha Taylor e Itzhak Kurek

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

JCQ, MSR e IK: desarrollaron el concepto de investigación, diseñaron el estudio y recopilaron los datos. JCQ, MSR, RM e IK: procesaron y validaron los datos. JCQ, MSR, RM, BG e IK: analizaron los datos. JCQ, MSR, RM, BG, MT e IK: redactaron y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Itzhak Kurek.

El Sr. McKee y el Dr. Kurek son cofundadores y empleados de Cannformatics. El Sr. Siani-Rose es empleado de Cannformatics. El Sr. Quillet es consultor en Cannformatics. El Dr. Goldstein y el Dr. Taylor son asesores científicos de Cannformatics. Los autores declaran que están sujetos a acuerdos de confidencialidad que les impiden revelar sus intereses económicos en este trabajo.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Quillet, JC., Siani-Rose, M., McKee, R. et al. Un enfoque de aprendizaje automático para comprender la respuesta metabolómica de niños con trastorno del espectro autista al tratamiento con cannabis medicinal. Informe científico 13, 13022 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40073-0

Descargar cita

Recibido: 16 de abril de 2023

Aceptado: 03 de agosto de 2023

Publicado: 22 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40073-0

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.